这坨肉,重2两,得了6个诺贝尔奖 | Dr.Why

这坨肉,重2两,得了6个诺贝尔奖 | Dr.Why

人如其名,这四个字Dr.Why一直觉得挺靠谱的,比如当年班里叫“若男”的女生,一般就真的“若男”了……不过西方人大概是不信这说法,医学里各种拿人名直接命名的名词一大把,简直太不友好了。

不过,Dr.Why确实有些好奇那些来源可以追溯到希腊时代的医学词汇,比如许多的人体脏器和结构。拿胰脏来说,Pancreas这个词的来历是怎样的呢?恐怕还真能问住不少的内行,毕竟词源学不是医学必修课嘛。

而很多时候,命名背后藏着的,就是一段人类认识自身的有趣故事。

好戏开场啦(图片来源:康奈尔大学)

“全是肉”的保护垫

两三千年前,没有X光更没有显微镜,医生能真切看到的疾病,基本上只局限于体表。人类对人体结构的认知,同样是由浅入深,不可能一开始就正确——不然就不会有希波克拉底的“体液学说”了。

剖开身体,让心、肺、肝这些器官大白于天下,才能走上揭开真相的道路。大约在公元前3世纪,世界上的第一位解剖学家,古希腊人赫罗菲拉斯(Herophilus)最早发现并且描述了胰脏的外观。

赫罗菲拉斯是个胆大包天的主,他竟然敢在长年明令禁止解剖尸体的古埃及,在光天化日之下进行详细的解剖学研究。遗憾的是,他本人的手稿没能流传到今天,大多数以引用的形式被后来者记录了下来。

不过,“胰脏”这个词出现在医学史上,却要过几百年之后了,为它命名的,是生活在公元1-2世纪,同样出身希腊的医生Ruphs of Ephesus。但仔细研究一下Pancreas这个词,就知道当时的医生是怎么看待胰脏的了。

至少五脏心肝脾肺肾,可没包括胰脏……(图片来源:Florida Pancreas Colla

Pancreas在希腊文中的词源包括两部分,Pan的意思是“全部”,而Creas意思是“肉”,也就是说“胰脏”=“全是肉”……后世的学者们认为,希腊医生的这个命名,很可能是因为胰脏里确实没有骨或软骨,“全是肉”的原因[1-2]。

著名的古罗马医生盖伦(Galen),更进一步强化了这种观点。其实从解剖学历史来看,盖伦把解剖学视为医学的根基,在各种动物上进行无数解剖(宗教原因导致罗马时期人体解剖无法开展)总结的心得,都是非常有价值的。

但盖伦也有不少错误是延续千年的,他认为胰脏只是一个人体天然的缓冲垫,用来保护附近的重要大血管和器官。就连大名鼎鼎,画出了胰脏更详细解剖图的维萨里,都不敢挑战这个观点。

直到1642年,在意大利热那亚教书的德国解剖学家Johann Georg Wirsüng才第一次发现了胰脏导管的存在,但他在不久后却被自己的学生刺杀,没能把探索继续下去——这个“没有血液流动”的导管,到底有什么意义呢[3]?

“高贵”的器官

Wirsüng的发现并没有被忽视太久,很快就有不少医生投入了研究,虽然他们一开始认为胰脏分泌的只是“帮助消化的酸液”[4],但这已经比“肉垫”观念前进了一大步,基本勾画出了胰腺,也就是胰脏的外分泌功能部分的轮廓。

19世纪后半叶,胰脏的功能研究走上了快车道。先是胰液作为重要消化液的地位被化学家们明确,然后在1869年,年仅22岁的德国生理学家保罗·朗格汉斯,在读博期间,借助显微镜第一次观察到了胰岛的存在[5]。

因此,胰岛又叫“朗格汉斯岛”(图片来源:维基百科)

胰岛细胞被发现,就意味着胰脏的另一面——内分泌功能,以及它与糖尿病等许多疾病的密切关系,开始被一步步解谜,后来班廷、胰岛素与狗的故事,无疑是人类科学史上的传奇。

但也许很多人不知道的是,胰脏被诺贝尔奖的荣光照耀,足足有六次。第一个诺贝尔奖来自巴甫洛夫,对,就是那个“很忙”的巴甫洛夫,他在消化腺方面的研究就包括了对胰腺的探索,之后才是1921年获奖的班廷。

1946年,美国化学家John Northrop成功证明,包括胰蛋白酶在内的一系列消化酶本质上是蛋白质,摘下了诺贝尔化学奖;1958年,完整测定胰岛素氨基酸序列的桑格,拿到了他的第一个,胰脏的第四个诺贝尔奖[2]。

然后就轮到现代细胞生物学之父乔治·帕拉德(George Palade)出场了,他对分泌蛋白在细胞内合成、运输、分泌途径的探索,以及核糖体等细胞器的发现,都是在豚鼠的胰腺细胞中完成的[6],这让他在1974年分享了诺贝尔奖。

这图眼熟吗?搜索帕拉德,会跳出来一堆初高中试题……(图片来源:Trends in Cell

1999年,诺贝尔生理学与医学奖得主Günter Blobel的研究成果“信号肽假说”,算是至今与胰脏关系密切的最后一项诺贝尔奖,Blobel是帕拉德的学生,他的假说也填补了蛋白质在胰腺等细胞内定位、穿梭的机制空白。

数诺奖数到一只手都不够用,也难怪有人把胰脏称作高贵的器官[2]——诺贝尔(Nobel)与高贵(Noble),本来就算一字之差嘛。但Dr.Why觉得,将来如果谁能实现这么一个目标,就更能给胰脏增光添彩了:攻克胰腺癌。

无人生还?

在常见癌症(定义为发病率超过6例/10万人)当中,胰腺癌的5年生存率一直是稳稳的倒数第一,当别的癌症治疗大踏步前进,生存率稳定提高的时候,胰腺癌同期的5年生存率,只从3%提到了8%[7]。

这8%很可能还是高估。芬兰癌症数据登记显示,1990-1996年间有接近5000人被确诊胰腺癌,活过五年的只有89人,但真正患了胰腺癌主要类型——胰腺导管腺癌(PDAC)的,只有10个——相当于差不多0.2%的长期生存率[8]。

也就是说,本就少到可怜的胰腺癌长期生存者,很可能还是被误诊和错误统计了……而且这些绝大多数还是能做手术的早期患者,至于晚期?按古代的说法,简直相当于“斩监侯”。

别看新疗法闹得欢,真正成功了的没几个(图片来源:Nature Reviews Clinica

假如把癌症难治和好治的因素看作天平的两头,那么胰腺癌的砝码基本全都堆在了难治上,随便一举就是一大堆:缺乏临床症状,难以早期发现;容易复发,做手术的根治率也不到20%;化疗药效果差,对转移灶几乎毫无办法……

科学家对临床医生的困境提出了一大堆假说,比如胰腺癌可以极早期转移、癌细胞增殖速度快且死亡比例低、细胞间质和微生物阻挡了药物起效、免疫应答整体偏弱、癌细胞倾向于沿血管扩散等等,但仍然不足以解释全局[9]。

没有理论支撑,自然就很难有实践的进步,各种各样的疗法几乎是排着队给胰腺癌送人头,像FORFIRINOX在早期辅助和晚期治疗的突破[10-11],Olaparib靶向治疗体现控制症状的效果[12],在胰腺癌都算难得的大进步了。

所以,胰腺癌更像是踩着无数尸骨的癌中“魔王”,而故事里战胜它的勇者,可能还没有出生……同样是人类健康心腹大患的糖尿病,至少还一定程度上可防可控呢。这也从侧面说明,医学对整个胰脏的认识还远没到终点。

胰岛移植和人工胰腺也是很有趣的课题……不过得后事分解了(图片来源:DiabetesForec

从“全是肉”开始的拼图之旅,还能孕育出多少诺贝尔奖,多少故事呢?让时间去证明吧,“人类的一切智慧就包含在这四个字里面:‘等待’和‘希望’”。

参考资料:

1.Busnardo A C, DiDio L J A, Tidrick R T, et al. History of the pancreas[J]. The American journal of surgery, 1983, 146(5): 539-550.

2.Williams J A. The nobel pancreas: a historical perspective[J]. Gastroenterology, 2013, 144(6): 1166-1169.

3.Howard J M, Hess W, Traverso W. Johann Georg Wirsüng (1589-1643) and the pancreatic duct: the prosector of Padua, Italy[J]. Journal of the American College of Surgeons, 1998, 187(2): 201-211.

4.Ceranowicz P, Cieszkowski J, Warzecha Z, et al. The beginnings of pancreatology as a field of experimental and clinical medicine[J]. BioMed Research International, 2015, 2015: 128095.

5.Egeler R M, Zantinga A R, Coppes M J. Paul Langerhans Jr.(1847‐1888): A Short Life, Yet Two Eponymic Legacies[J]. Medical and pediatric oncology, 1994, 22(2): 129-132.

6.Farquhar M G. A man for all seasons: reflections on the life and legacy of George Palade[J]. Annual review of cell and developmental biology, 2012, 28: 1-28.

7.Siegel R L, Miller K D, Jemal A. Cancer statistics, 2016[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(1): 7-30.

8.Carpelan-Holmström M, Nordling S, Pukkala E, et al. Does anyone survive pancreatic ductal adenocarcinoma? A nationwide study re-evaluating the data of the Finnish Cancer Registry[J]. Gut, 2005, 54(3): 385-387.

9.Hruban R H, Gaida M M, Thompson E, et al. Why is Pancreatic Cancer so Deadly? The Pathologist"s View[J]. The Journal of Pathology, 2019.

10.Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(19): 1817-1825.

11.Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 379(25): 2395-2406.

12.Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer[J]. The New England Journal of Medicine, 2019.

头图来源:密歇根大学

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