FDA:关于ANDA控释片的开发指南

FDA:关于ANDA控释片的开发指南

前言

本指南主要针对的是在US上市的控释片开发流程,指南中的部分检测项和部分开发流程可根据实际项目情况进行选择性操作;开发流程或步也可根据实际情况进行调整。部分地区可根据本指南进行适当修正。

本指南主要分为处方前研究、处方研究、工艺研究、原料药采购、溶出、建立IVIVC、中试研究、关键批研究、BE研究、递交预审计、ANDA申报、验证批研究、商业批次预验证(因发生较大变化)。

处方前研究

文献检索

药典:USP,BP,EP,PDR,Martindale(马丁代尔大药典),Merck,Florery,Vidal

FDA:FDA批准的一些关于该药品的免费批准信息

数据库网站:从文章文献中提取的一些关于检测方法,溶出,合成工艺路线,有关物质,药代动力学和药效动力学信息等;

FDA CDER:公布的溶出方法

专利:FDA orangebook

原料药来源及评估

来源:国际供应商如US,Eur,亚洲等,审核供应商的产品目录;对于潜在供应商,向其索取样品,COA和产品质量标准。

评估:至少对两个潜在供应商的产品进行全面评估,包括DMF的有效性,是否符合USP标准,杂质谱分析及稳定性分析,潜在多晶型/溶剂化晶型,物理性质的许诺,未侵犯专利的申明。

检测:R&D分析实验室进行以下检测:一,药典各检测项(如药典有收载);二,药典论坛(如果有);三,内控方法(建立在生产商基础之上);四,供应商提供的检测方法和质量标准。

处方研究

参比制剂

采购至少三个不同批次的参比制剂进行研究,若参比制剂有多个包装规格,则最大包装规格和最小包装规格均应采购。参比制剂到货后,进行以下研究:

原料药研究

原料药供应商确认后,对采购到的原料药进行物理检测和化学检测,主要如下:

辅料

对于控释片来说,可选择控制释放的辅料和不控制释放的辅料作为模型预测的工具。同时需通过相容性研究评估辅料在处方中使用的可行性。

溶出参数也需确定,如取样点对应的理论溶出量。在处方研究过程中,可通过检测多条溶出曲线,作为优化处方对依据,最终确定处方和工艺。

包材

整个包材系统包括:

包材成分(如HDPE、PVC等)

生产商和供应商(不一定相同)

衬垫和密封盖制造商

棉花和干燥剂(规格、数量等)

所有组分生产商对DMF文号

规定的权威数据库证书,查看DMF文档

工艺研究

工艺评估

如湿法制粒、干法制粒、直混工艺等:

湿法制粒(水溶液or非水溶液、高剪切or低剪切、FBD制粒)

干混、干法制粒

混合顺序的确定

是否需预混合(制粒锅中)

流体加入方式(喷液速度)

制粒时间

扭力终点值的确定

干燥参数确定

LOD可接受范围的确定

LOD检测温度

颗粒物理参数的检测:

流动性、密度(堆密度&振实密度)、粒径分布PSD、可压性评估(Carr指数)

压片物理参数:

片重、硬度、片厚、脆碎度、崩解时限、溶出

分析评估

片剂/胶囊剂的分析检测:1. 溶出,参考USP介质和原研药使用到的介质进行多条溶出介质检测;2.参考USP检测含量均匀度或单位剂量均匀度

溶出验证:溶出方法的验证,具有去分力溶出方法的所有参数(如介质、体积、pH、转速等),应在工艺参数优化和工艺验证之前完成。另外,建立好的溶出方法的参数可通过适当调整以建立水平A或水平B的IVIVC。

其它:其它的分析如含量等也应在工艺验证之前完成。

工艺优化

制粒工艺优化:

制粒参数影响

制粒时间

搅拌桨和切割刀的转速

粘合剂加入速度和时间

内制粒处方中粘合剂与崩解剂的比例

整粒时筛网大小(0.6mm or 0.8mm)

干燥、混合、压片:

流化床干燥温度和重点LOD的控制;最佳颗粒的属性(如流动性、粘冲性)

混合时间

润滑剂加入方式(一步加or多步加)

单位剂量VS含量均匀度(如不相同)

片子硬度堆溶出等的影响,可接受的硬度范围

稳定性评估

放大批与注册批

大部分产品由实验室转移至工厂生产会有放大效应(副作用),因此,需斤中试放大研究。中试放大批完成后应有放大批报告,这也是药物研发的一部分内容。

注册批应在与商业化批次所用设备相同原理的设备上完成,处方、生产过程及控制参数均应由操作员工和QA审核。同时附上签名。

BE研究

采用注册批样品进行餐前餐后的人体试验,具体可参见FDA发布的产品BE研究方案。若产品有多个规格,一般选取最大规格进行BE研究即可,其余规格若符合豁免要求,可进行BE豁免(参见案例分析EMA与FDA在豁免规格上的要求差异:处方组成)。

申报资料递交

审核所有支持研发报告的数据,并审核工厂与实验室中涉及本产品的所有文档资料。回顾SOP系统、cGMP,并根据需要进行更新。完成工艺验证批(process validation protocol)的方案并签名。如果可能,建立IVIVC,最好是水平A。

若内部完成全面的审核,则可提交ANDA申报资料。

工艺验证

工艺验证批应是连续三批的市售批,并有相应的方案。完成后,完成一份关于工艺验证的研究报告,并指出与注册批相同的地方和不同的地方,如使用到的设备。

原文来源:

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